HIV-lääkkeiden haittavaikutuksista

Antiretroviraalien metabolisista sivuvaikutuksista

Metabolisten sivuvaikutusten hoidosta ja ehkäisystä on olemassa eurooppalainen hoitosuositus:
http://www.eacsociety.org/files/guidelines_9.0-english.pdf s 60-61.

Hyperlipidemia ja kardiovaskulaariset riskitekijät

Antiretroviraaliseen hoitoon liittyy lisääntynyt koronaaritautitapahtumien riski (DAD-tutkimuksessa lisäys 17 % /vuosi). Potilaiden kanssa on keskusteltava sydän- ja verisuonitautien riskitekijöistä (tupakointi, lipidit, verenpaine, diabetes, suku, dieetti, vähäinen liikunta) ja pyrittävä pienentämään kokonaisriskiä. On hyvä kuitenkin muistaa, että hoitamattoman HIV-infektion aiheuttama vaara on suurempi kuin antiretroviraaliseen hoitoon liittyvä vaara.

Monilla potilailla tupakointi on tärkein yksittäinen kardiovaskulaarinen riskitekijä. Tupakoinnin lopettamisen tukilääkkeistä varenikliinilla ei ole interaktioita HIV-lääkkeiden kanssa. Bupropionin pitoisuus saattaa laskea sekä ritonaviirin että efavirentsin vaikutuksesta.

Yksittäisten HIV-lääkkeiden osuutta sydäntapahtumariskiin on vaikeaa arvioida. Suurentunut riski on liitetty abakaviirin ja vähäisemmässä määrin lopinaviirin käyttöön. Näyttö lisääntyneestä riskistä ei kuitenkaan ole yksiselitteistä. Mikäli potilaan taustariski sydäntapahtumille on merkittävä, kannattaa harkita abakaviirin ja lopinaviirin vaihtamista toisiin lääkkeisiin.

Monet HIV-lääkkeet, erityisesti proteaasinestäjät aiheuttavat hyperlipidemiaa. Useimmiten triglyseridien nousu on voimakkaampaa kuin kolesterolin nousu. NNRTI-lääkkeistä EFV näyttää nostavan LDL-kolesterolia enemmän kuin muut saman ryhmän lääkkeet, INI:t tai maraviroki. NNRTI-lääkkeet ja erityisesti nevirapiini näyttävät nostavan myös hyödyllisen HDL-kolesterolin pitoisuutta. Abakaviirin ja lamivudiinin yhdistelmä nostaa lipidejä hieman enemmän kuin tenofoviirin ja emtrisitabiinin yhdistelmä.

Merkittävän dyslipidemian yhteydessä kannattaa ensin harkita HIV-lääkityksen muokkaamista mahdollisimman lipidiystävälliseksi. Jos tämä ei riitä, harkitaan kokonaisriskin perusteella lipidilääkkeen tarve.

Osalla statiineista on merkittäviä yhteisvaikutuksia HIV-lääkkeiden kanssa. Pravastatiini ja rosuvastatiini eivät metaboloidu CYP3A4-entsyymin kautta ja niitä voidaan käyttää normaaliannoksina antiretroviraalisen hoidon kanssa. Poikkeus tästä säännöstä on darunaviirin ja pravastatiinin yhteisvaikutus: darunaviiri nostaa tuntemattomalla mekanismilla pravastatiinin pitoisuutta, joten pravastatiini suositellaan aloittamaan pienellä annoksella. Fluvastatiinia voidaan käyttää antiretroviraalien kanssa. Atorvastatiinin pitoisuus nousee noin viisinkertaiseksi, kun potilas saa samanaikaisesti ritonaviiria tai kobisistaattia, joten atorvastatiinin aloitusannoksen tulee olla  pieni (10 mg /vrk). Simvastatiinia ja lovastatiinia ei suositella käytettäväksi proteaasinestäjien tai kobisistaatin kanssa, koska näiden statiinien pitoisuudet kohoavat huomattavasti ja haittavaikutusten riski lisääntyy merkittävästi. Kaikkia statiineja ml. simvastatiinia voi käyttää NNRTI-lääkkeiden kanssa. Etsetimibiä voidaan käyttää kaikkien HIV-lääkkeiden kanssa.

Joillekin potilaille kehittyy niin voimakas hypertriglyseridemia (>10 mmol /l), että se aiheuttaa pankreatiitin vaaran. Fenofibraatti alentaa usein näiden potilaiden hypertriglyseridemiaa ja sitä voidaan käyttää hypertriglyseridemian hoidossa. Fenofibraatilla ei ole haitallisia yhteisvaikutuksia HIV-lääkkeiden kanssa. Myös kalaöljyä voi kokeilla hypertriglyseridemian hoidossa.

Insuliiniresistenssi ja diabetes

HIV-lääkkeistä ainakin proteaasinestäjien, d4T:n ja AZT:n on kuvattu aiheuttavan insuliiniresistenssiä. HIV-potilailla diabetes on yleisempi kuin taustaväestöllä. HIV-potilaiden ikääntyessä diabetes tulee lisääntymään HIV:stä riippumattomistakin syistä.

Myös HIV-potilailla ensisijainen diabeteksen aloitushoito on metformiini. Aikaisemmin metformiinia varottiin hankalan lipoatrofian yhteydessä, mutta lipoatrofian vähennyttyä tämä rajoite on harvoin aiheellinen. Dolutegraviiri nostaa metformiinin pitoisuutta, metformiiniannosta voi joutua laskemaan näiden yhteiskäytössä.

Uusimmista diabeteslääkkeistä (gliptiinit, GLP-analogit) ei vielä ole tutkimusnäyttöä HIV-lääkkeiden kanssa yhdessä käytettyinä, mutta metaboliareittiensä perusteella GLP-analogit (eksenatidi ja liraglutidi) sekä gliptiineistä ainakin vildagliptiini vaikuttavat turvallisilta yhteiskäytössä. Joillakin potilailla insuliiniresistenssi on hyvin voimakas ja lopulta joudutaan käyttämään insuliinia suurina annoksina.

Verenpainetauti

HIV-lääkkeet eivät näytä suoraan vaikuttavan verenpaineeseen. Suuressa kohorttitutkimuksessa todettiin koholla olevan systolisen paineen nostavan sydäninfarktiriskiä HIV-positiivisilla enemmän kuin HIV-negatiivisilla. Hypertension aloituslääkkeeksi on usein valittu ACE-estäjä tai AT-reseptorin salpaaja, joilla ei ole yhteisvaikutuksia HIV-lääkkeiden kanssa. Myös kalsiumsalpaajat ovat käyttökelpoisia, joskin niiden yhteydessä on syytä tarkistaa lääkekohtaisesti yhteisvaikutusten mahdollisuus. Kalsiumsalpaajia on usein suositeltu ensisijaislääkkeiksi tummaihoisilla, joilla ACE-estäjien teho on alentunut.

Lipodystrofia

Lipodystrofiassa on kaksi komponenttia. Lipoatrofiassa ihonalainen rasvakudos vähenee, jonka seurauksena esim. raajojen laskimot tulevat aikaisempaa selvemmin esiin ja kasvoiltaan potilas voi näyttää hyvin sairaalta. Lipoatrofian tärkein riskitekijä on tymidiini-NRTI:n (d4T, AZT) käyttö. Lipohypertrofialla puolestaan tarkoitetaan intra-abdominaalisen rasvan lisääntymistä, lisäksi potilaalle voi kehittyä niskakyhmy tai rinnat saattavat kasvaa. Lipohypertrofia on liitetty ensisijassa proteaasinestäjiin, mutta näyttö tästä ei ole yksiselitteinen.

Lipoatrofian hoito/ehkäisy:
– vaihda AZT tai d4T ”metabolisesti ystävällisempään” lääkkeeseen huomioiden virologisen vasteen säilyminen, koska lipoatrofia korjaantuu hitaasti
– kasvojen vaikeiden oireiden paikallishoidossa voidaan käyttää täyteaineita (turvallisimpia ovat absorboituvat hyaluronihappo ja poly-L-lactic acid)
– estä lipoatrofian kehittyminen välttämällä pitkäaikaista AZT:n käyttöä. d4T ei kuulu enää käytettäviin lääkkeisiin.

Lipohypertrofian hoito:
– lääkkeiden vaihdosta ei ole hyötyä; liikunnan lisääminen voi olla hyödyllistä
– kasvuhormonin vapauttajahormonianalogi tesamorelin on hyväksytty lipohypertrofian hoitoon Yhdysvalloissa. Euroopassa lääke ei ole markkinoilla.
– gynekomastia näyttää liittyvän erityisesti efavirentsin käyttöön, joten sivuvaikutuksen ilmaantuessa efavirentsi kannattaa vaihtaa toiseen lääkkeeseen

Luustomuutokset

Antiretroviraalista hoitoa saavilla potilailla on todettu luustomassan vähenemistä. On epäselvää, missä määrin muutokset liittyvät HIV-infektioon ja missä määrin antiretroviraaliseen hoitoon. Luun tiheyden vähentymistä on kuvattu erityisesti tenofoviiri-hoidon alkuvaiheessa. Tenofoviirialafenamidifumaraatilla (TAF) muutokset ovat vähäisempiä kuin tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla (TDF). HIV-infektiota sairastavilla on lisääntynyt riski aseptisen lonkkanekroosin kehittymiseen. Erityisesti talviaikana on hyvä seurata potilaiden D-vitamiinitasoja ja tarvittaessa aloittaa hoito.

Munuaisongelmat

Kts. HIV-potilaan hoitoon liittyviä erityiskysymyksiä / Munuaisongelmat

Maksaongelmat

Hoidon alussa seurataan transaminaasiarvoja. Esim. dolutegraviirin aloitukseen voi liittyä transaminaasien nousua. Nevirapiinia aloitettaessa transaminaaseja seurataan kahden viikon välein kolmen kuukauden maksatoksisuuden riskin vuoksi. Riski on suurempi naisilla ja korkealla CD4 -solutasolla. Atatsanaviiri aiheuttaa hyperbilirubinemiaa, josta on osalle potilaista kosmeettista haittaa.

”Tavallisten” maksaongelmien (krooniset virushepatiitit, maksatoksiset lääkkeet jne) lisäksi HIV-potilailla on hyvä muistaa erotusdiagnostiikassa HIV-lääkkeisiin (ja/tai lipodystrofiaan) mahdollisesti liittyvä rasvamaksan riski. Potilailla on kuvattu myös todennäköisesti lääkitykseen liittyvänä komplikaationa nodulaarista re-generatiivista hyperplasiaa, joka voi olla portahypertension taustalla. Riski näyttää olevan suurin potilailla, jotka ovat jossain vaiheessa käyttäneet didanosiinia.

Antiretroviraaliseen hoitoon liittyvä laktaattiasidoosi

Laktaattiasidoosi on nykyään erittäin harvinainen antiretroviraalisen hoidon komplikaatio. Laktaattiasidoosi on liittynyt vanhojen nukleosidijohdosten käyttöön. Oireet kehittyvät yleensä vähitellen ja voivat olla epämääräisiä. Tavallisimpia oireita ovat väsymys, pahoinvointi, oksentelu ja yleinen huonokuntoisuus. Laktaattiasidoosi diagnosoidaan tutkimalla astrup ja laktaatti. Astrupin ja laktaatin tutkimista oireettomilta antiretroviraalista hoitoa käyttäviltä ei kuitenkaan suositella. Antiretroviraalilääkitys on keskeytettävä, jos pH on asidoottinen ja B-laktaatti >5 mmol /l.

Gastrointestinaaliset sivuvaikutukset

HIV-hoitoa aloitettaessa potilailla on melko usein lievää pahoinvointia, joka liittyy useammin proteaasienstäjien, harvemmin NRTI-lääkkeiden käyttöön. Proteaasinestäjät aiheuttavat muita lääkeryhmiä useammin ripulia. Jos ripuli pitkittyy eikä lääkevaihto ole mahdollinen, oireenmukaisena hoitona voi käyttää loperamidia.

Unihäiriöt ja depressio

Efavirentsin käyttöön voi liittyä unihäiriöitä ja vilkkaita unia. Unihäiriöitä on liitetty myös dolutegraviirin, raltegraviirin ja elvitegraviirin sekä rilpiviriinin käyttöön. Efavirentsin ja integraasinestäjien yhteydessä on raportoitu päänsärkyä, joka tosin liittyy melko usein muidenkin HIV-lääkkeiden aloitukseen. Depressio on HIV-positiivisilla taustaväestöä yleisempää, mutta voi liittyä myös efavirentsi-lääkitykseen. Yksittäisissä tutkimuksissa efavirentsin käyttäjillä on raportoitu lisääntynyttä suisidaalisuutta.

Iho-oireet

HIV-lääkitykseen liittyvät iho-oireet ilmenevät yleensä hoidon alussa. Mikä tahansa lääke voi aiheuttaa ihottumaa, mutta se on yleisempää NNRTI-lääkkeiden ja darunaviirin yhteydessä. Jos ihottuma on lievää eikä ole limakalvo-oireita, voidaan lääkitystä usein jatkaa tilannetta tarkkaan seuraten. Jos hoito on aloitettu matalalla CD4-tasolla, ihottumaa voi olla vaikea erottaa immunorekonstituutioon (IRIS) liittyvästä reaktiosta.

Abakaviirin ja nevirapiinin käyttöön liittyvä harvinainen systeeminen hypersensitiviteetti-syndrooma voi oireilla myös ihottumana (kts. kohta Lääkeryhmät, Ziagen ja Viramune).