HCV-HIV -koinfektio

HCV-HIV -koinfektio

Hepatiitti C:n hoidosta HIV-positiivisilla on olemassa eurooppalainen hoitosuositus: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/ .

HCV-infektion hoito on muuttumassa uusien, suoraan HC-virusta kohtaan suunnattujen lääkkeiden ansiosta (DAA = direct-acting antiviral agents). Nämä uudet lääkkeet voivat olla NS3/NS4A proteaasin estäjiä, NS5B polymeraasin estäjiä (nukleosidi/nukleotidi tai non-nukleosidi analogeja), NS5A inhibiittoreita tai ne voivat vaikuttaa viruksen tarvitsemiin isäntäsolun proteiineihin (syklofiliinin estäjät, cyclophilin inhibitors). Osa DAA-lääkkeistä on HCV-alatyyppispesifejä, osa lääkkeistä tehoaa kaikkiin HCV-alatyyppeihin.

Huhtikuuhun 2014 mennessä EU-alueella on myyntilupa myönnetty DAA-lääkkeistä proteaasin estäjä bosepreviirille ja telapreviirille sekä polymeraasin estäjä sofosbuviirille. Maaliskuussa 2014 EMA:n arvioitavana oli myyntilupahakemukset kahdesta proteaasin estäjästä (simepreviiri ja faldapreviiri) sekä yhdestä NS5A estäjästä (daclatasviiri). Näiden lisäksi lukuisat muut DAA-lääkkeet ovat edenneet jo faasin 3 tutkimuksiin.

Tavoitteena on lisääntyvästi kehittää hoitoja, joissa ei enää tarvita interferonia (eikä ribaviriinia). Ensimmäisten tutkimusten perusteella nämä uudet yhdistelmähoidot ovat lyhyempikestoisinakin selvästi tehokkaampia kuin aikaisemmat interferoni + ribaviriini –hoidot. Hoitojen toteuttaminen helpottuu, kun kaikki lääkkeet voidaan ottaa suun kautta. Näiden hoitojen siedettävyys vaikuttaa toistaiseksi hyvältä. Uusien hoitojen haittapuolena on lääkkeiden korkea hinta.

DAA-lääkkeistä on toistaiseksi vähän tutkimustietoa HIV-potilaiden hoidossa, mutta ensimmäisten tutkimusten perusteella niiden teho vaikuttaa olevan HIV-positiivisilla samaa luokkaa kuin HIV-negatiivisilla. Monella DAA-lääkkeellä on merkittäviä lääkeyhteisvaikutuksia ml. HIV-lääkkeiden kanssa, joten hoitoa harkittaessa on syytä tarkistaa viimeisimmät yhteisvaikutustiedot esim. http://www.hiv-druginteractions.org/ ja hepatiittilääkkeiden omalta interaktiosivulta http://www.hep-druginteractions.org/.

Koska HCV-infektio etenee HIV-positiivisilla nopeammin kuin HIV-negatiivisilla, täytyy HCV:n hoitomahdollisuudet arvioida kaikkien koinfektoituneiden kohdalla. Hoitovaihtoehdot on arvioitava yksilöllisesti huomioiden mm. maksan fibroosiaste, HCV-alatyyppi, mahdollisen aikaisemman HCV-hoidon hoitovaste sekä HCV-hoitoon vaikuttavat HIV-asiat: potilaan HIV-lääkitys ja CD4-solutaso.

Alla olevassa tekstissä käsitellään HCV:n hoitamista lähinnä interferonilla ja ribaviriinilla. Koska uusien DAA-lääkkeiden käyttö ei ole vielä vakiintunutta HIV-positiivisilla, on niitä käytettäessä erikseen tarkistettava kunkin yhdistelmähoidon kesto, ko. hoidon edellyttämät seurantatutkimukset, mahdolliset kontraindikaatiot ja hoidon keskeytyssäännöt.

Hoidettaessa HIV/HCV-koinfektoituneita potilaita pegyloidulla interferonilla ja ribaviriinilla pitkäaikainen hoitovaste saavutetaan n. 20-40%:lla genotyypeillä 1 ja 4, sekä n. 50-70%:lla genotyypeillä 2 ja 3.

Hoidon vasta-aiheet: kompensoimaton kirroosi, edelleen jatkuva päihteidenkäyttö yhteisillä pistosvälineillä, raskaus tai raskauden suunnittelu. Ribaviriini on sikiötoksinen ja teratogeeninen sekä aiheuttaa muutoksia siittiöissä. Ribaviriinihoidon aikana ja 6 kk hoidon jälkeen nainen ei saa tulla raskaaksi eikä mies siittää lasta.
Relatiivisia vasta-aiheita: vakava psykiatrinen sairaus.

HCV-hoidon ajoitus:

  • EACS:n hoitosuosituksen mukaan hoidon kiireellisyyden arviointia voidaan tarkentaa tutkimalla non-invasiivisesti fibroosin aste (Fibroscan) ja IL-28B:n genotyyppi, joita Suomessa on tällä hetkellä puutteellisesti saatavilla
  • ennen HAART-hoidon aloitusta, jos HCV-hoitoa aloitettaessa CD4 yli > 0.500
  • HAART-hoidon aikana on syytä antaa CD4 solujen ensin nousta luokkaan >0.350 (mieluummin >0.500) HCV-hoitovasteen maksimoimiseksi
  • HAART modifiointi: vaihda AZT toiseen lääkkeeseen (anemiariski ribaviriinin kanssa). Aikaisemmin vältettiin ABC:n käyttöä ajatellen teoreettista intrasellulaarisen antagonismin riskiä ABC:n ja ribaviriinin välillä. Tästä ei kuitenkaan ole kliinistä näyttöä, jos ribaviriini on annosteltu painon mukaisesti oikein. ddI ja d4T lääkkeitä ei suositella HCV-potilaille missään vaiheessa. NRTI-lääkkeistä on HCV-hoidon aikana käytetty eniten TDF + 3TC/FTC:n yhdistelmää.

DAA-lääkkeitä käytettäessä on syytä tarkistaa interaktiot potilaan HIV- ja muiden lääkkeiden kanssa esim. http://www.hiv-druginteractions.org/ ja http://www.hep-druginteractions.org/.

 

Ennen hoidon aloitusta:

  • tutkimukset: HCV:n genotyyppi, HCV:n kvantitatiivinen PCR + muina kokeina: TVK, ALAT, prealbumiini, albumiini, Bil, INR tai TT, TSH, T4V, CD4, HIVNh sekä harkinnan mukaan autoimmuunihepatiittitutkimuksia, ylävatsan UÄ, S-CDT (alkon käyttö?). Naisille raskaustesti ennen hoidon aloitusta. Maksabiopsiaa ei rutiinisti suositella.

Hoitolääkkeet:
DAA-lääkkeet: tarkista uusimmat lääkekohtaiset tiedot, ml. mahdolliset yhteisvaikutukset HIV-lääkkeiden kanssa.

Käytettäessä pegyloitua interferonia (PEG-IFN) ja ribaviriinia (RBV):

PEG-IFN: kaksi valmistetta:

  • PEG-IFN 2a (Pegasys; annos 180 ug x 1/vko)
  • PEG-IFN 2b (Pegintron; annos 1.5 ug/kg x 1/vko).

RBV annos:

  • genotyypit 1 ja 4: 1000 mg/vrk (paino <75kg) tai 1200 mg/vrk (paino >75kg)
  • genotyypeillä 2 ja 3: pyritään kuten genotyypit 1 ja 4; tarv. voidaan annos laskea ad 800 mg/vrk (painosta riip-pumatta)

Seuranta hoidon aikana:
DAA-lääkkeet: tarkista uusin tieto lääkekohtaisesti.

Interferoni + ribaviriinihoidot:
Hoitovaste paranee suuremmilla annoksilla, joten tavoitteena suurimmat siedetyt lääkeannokset sekä PEG-IFN:stä että RBV:stä käyttäen tarvittaessa tukihoitoja:

  • IFN:n kuume/lihaskivut: NSAID, parasetamoli
  • oireinen anemia (Hb <100): erytropoietiini
  • merkittävä neutropenia (B-neutrof <0.5-0.7): kasvutekijä
  • depression hoitona tarv. serotoniinin takaisinoton estäjät
  • kilpirauhasen vajaatoiminta: tyroksiini; liikatoiminta: beta-salpaaja

Laboratorioturvakokeet:

  • TVK ja ALAT: + 2 vko, + 4 vko, tämän jälkeen x 1/kk puolen vuoden ajan, ja tämän jälkeen 1-2 kk välein hoidon loppuun saakka
  • TSH, T4V, HIV-PCR ja CD4 solut n. 3 kk välein hoidon ajan.
  • DAA-lääkkeet: tarkista uusin tieto lääkekohtaisesti

Hoidon tehon seuranta: kvantitatiivinen HCV-PCR + 4vko, + 12 vko, jonka jälkeen väh. 3 kk välein hoidon lop-puun saakka

Hoidon kesto:
- hoidon kesto riippuu käytetystä lääkityksestä, HCV:n genotyypistä ja hoitovasteesta
- DAA-lääkkeitä käytettäessä tarkista hoidon kesto ja mahdolliset keskeytyssäännöt lääkekohtaisesti, katso esim. http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/.

Interferoni + ribaviriinihoidon kesto ja keskeytyssäännöt:

  • jos + 12 vko HCV-PCR ei laskenut joko alle mittauskynnyksen (<50 IU/ml) tai väh. sadasosaan lähtötasosta (>2 log lasku), kuuluu hoito keskeyttää genotyypistä riippumatta
  • jos + 24 vko HCV-PCR ei mittaamaton (<50 IU/ml), kuuluu hoito keskeyttää genotyypistä riippumatta
  • genotyyppi 2 ja 3: yleensä hoidon kesto 48 vkoa, mutta voidaan lyhentää 24 viikkoon, jos HCV:n VL <50 IU/ml viikolla 4 ja lähtötilanteen VL <600 000 IU/ml ja maksassa vain vähäinen fibroosi (jos tiedossa)
  • genotyyppi 1 ja 4: hoidon kesto 48vkoa, jos HCV:n VL <50 viikolla 4; muissa tapauksissa suositellaan harkitsemaan hoidon jatkamista 72 viikkoon saakka.

Hoidon jälkeinen seuranta: HCV-PCR + 12 viikkoa + 24 viikkoa + 12 kk

Jos aikaisempi hoito interferonilla ja ribaviriinilla on epäonnistunut virologisesti, harkitaan uusintahoito HCV-genotyypin, aikaisemman hoitovasteen (ei mitään vastetta, alun hyvän vasteen jälkeen hoidon pettäminen tai relapsi vasta hoidon päättymisen jälkeen) ja maksan fibroositilanteen perusteella yksilöllisesti. Kirroottisilla potilailla syytä seurata maksan UÄ:tä ja S-AFP-arvoa hepatosellulaarisen karsinooman varalta 6 – 12 kk välein. Kaikille kirroosipotilaille suositellaan tehtäväksi gastroskopia esofagusvariksien toteamiseksi / poissulkemiseksi. Kontrolliskopiat gastroenterologin ohjeen mukaan.


Akuutti HCV-infektio: akuutin HCV-infektion hoitotulokset ovat selvästi paremmat kuin kroonistuneen infektion hoitotulokset käytettäessä interferonia ja ribaviriinia. Akuutin HCV:n diagnosoimiseksi on epäilyn herättyä katsottava HCV virusmäärä, koska vasta-aineiden kehittyminen voi viedä jopa 6-12 kk. Akuutin HCV:n diagnosoinnin jälkeen suositellaan kontrolloimaan HCV virusmäärä 4 viikon kuluttua. Jos virusmäärä laskee 4 viikon aikana vähemmän kuin 2 logaritmia, tarjotaan HCV-hoitoa, mikäli hoidolle ei kontraindikaatioita. Jos 4 viikon virusmäärän lasku on yli 2 logaritmia, kontrolloidaan se uudelleen ilman hoitoa 12 viikon kuluttua diagnoosista. Jos virusmäärä on tuolloin mitattavalla tasolla, tarjotaan hoitoa. Akuutin HCV:n hoidosta DAA-lääkkeillä on toistaiseksi hyvin rajallisesti tietoa käytettävissä, joten ensisijaisena hoitona hyvän hoitovasteen vuoksi on edelleen käytetty pegyloidun interferonin ja ribaviriinin yhdistelmää. Akuutin HCV-hoidon keston määrää virusmäärä 4 viikon kuluttua hoidon alusta: jos virusmäärä tuolloin <50 IU/ml, suositellaan vain 24 viikon hoitoa genotyypistä riippumatta, muussa tapauksessa hoidon kesto on 48 viikkoa.